4月8日，中国科学院生物物理研究所赵岩研究组在国际学术期刊《自然-结构与分子生物学》上发表研究论文。该研究利用单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了高亲和力胆碱转运蛋白cht1（high-affinity choline transporter 1）的转运调控机制。
cht1介导的胆碱回收是乙酰胆碱合成的限速步骤，它的表达异常和功能障碍会诱发多种疾病，例如遗传性运动神经元病、肌无力综合征、动脉粥样硬化、抑郁症和阿尔兹海默病等。然而，人们对cht1识别胆碱的关键位点尚不明确，其构象变化的结构基础以及小分子hc-3对转运活性的抑制机制也有待阐明。
在结合了hc-3的cht1外向结构中，hc-3呈现出棒状形态，并从外侧插入底物结合口袋，将蛋白锁定在外向开口状态。在内向胆碱结合状态下，cht1的胞内口袋向内开放，胆碱仍然被色氨酸三联体稳定。在内向无底物结合状态下，色氨酸三联体口袋发生构象变化，胆碱向胞内溶剂侧暴露，进而导致胆碱从底物结合口袋中释放。
此外，胞内短螺旋ih1也是cht1转运过程中发挥作用的重要元件。在外向的cht1结构中，ih1螺旋参与维持了构象的稳定。当底物与cht1结合，cht1从外向转变到内向状态。此时，ih1螺旋被释放，暴露了cht1的胞内口袋，促进了转运的发生。进一步实验表明，ih1螺旋缺失突变体完全丧失了底物转运活性，且无法从内向转变到外向状态。
综上，该研究解析了外向hc-3结合状态、内向无底物结合状态和内向胆碱结合状态的cht1高分辨率结构；并借助放射性同位素示踪、底物摄取实验和分子动力学模拟等一系列实验方法，阐释了cht1识别和转运胆碱的分子模型以及hc-3抑制转运活性的机制，并为新型cht1靶向药物的开发提供了结构基础。